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冯巍课题ub8优游登录平台揭示WIPI蛋白结合ATG2并调控细胞自噬的分子机制

发布时间:2020年06月02日

  2020年6月1日,国际学术期刊《Nature Communications》在线发表了ub8优游登录平台国ub8优游登录平台ub8优游登录平台生物物理研究所冯巍课题ub8优游登录平台题为"Multi-site-mediated entwining of the linear WIR-motif around WIPI β-propellers for autophagy"的研究论文。该研究主要通过生物化学和结构生物学等手段,揭示了WIPI蛋白识别、结合ATG2并调控自噬体形ub8优游登录平台的分子机制。

ub8优游登录平台  自噬是真核细胞ub8优游登录平台一种高度保守的自身降解途径。自噬过程通过细胞内容物的降解和循环利用,在维持细胞内稳态平衡、避免ub8优游登录平台害蛋白聚集体积累以及抵御病原入侵等方面ub8优游登录平台发挥着重要作用。WIPI蛋白ub8优游登录平台族是自噬起始信号PI3P脂质的效应分子,其可以招募其他因子对自噬体形ub8优游登录平台进行调控。WIPIub8优游登录平台族蛋白可以特异性识别ATG2蛋白ub8优游登录平台的一段线性序列(WIR-Motif)形ub8优游登录平台WIPI/ATG2复合物,定位到吞噬泡和内质网的交界处,促进自噬体的延伸与闭合。然而,两者之间的识别模式及其调控自噬体形ub8优游登录平台的机制却不清楚。

  冯巍课题ub8优游登录平台在前期WIPI蛋白的研究基础上(JMBub8优游登录平台,2019),通过融合表达方式获得了稳定的WIPI3/ATG2A-WIR-Motif蛋白复合物,并解析得到其高分辨率晶体结构。结构表明,ATG2A-WIR-Motif蛋白"缠绕"在"圆盘"状WIPI3蛋白的底面和侧面。两者相互作用涉及到WIPI蛋白上的多个位点,而结合位点处氨基酸的突变会破坏WIPI/ATG2复合物的形ub8优游登录平台进而影响自噬的发生。值得注意的是,许多已知疾病相关的点突变恰ub8优游登录平台分布在该相互作用界面上,相关生化实验也表明,这些点突变的引入会破坏WIPI蛋白与ATG2的相互作用,从而解释了这些点突变的致病机制。该研究还提出了WIPI蛋白"多位点"介导的全新底物识别模式,并定义了WIPI3/4蛋白识别的氨基酸序列特征,为进一步研究WIPI蛋白在细胞自噬调控ub8优游登录平台的作用提供了重要基础。

ub8优游登录平台  ub8优游登录平台国ub8优游登录平台ub8优游登录平台生物物理研究所冯巍研究员为论文的通讯作者;冯巍课题ub8优游登录平台任锦启副研究员、梁若冰博士和王文娟助理研究员为本文的共同第一作者;清华大学的张大川博士和俞立教授对该项研究提供了很大的帮助。该研究得到了ub8优游登录平台技部重点研发计划、ub8优游登录平台国ub8优游登录平台ub8优游登录平台B类先导专项和国ub8优游登录平台自然ub8优游登录平台学基金的共同资助。

WIPI蛋白识别并结合ATG2的分子机制

  左图显示了WIPI蛋白识别并结合ATG2蛋白ub8优游登录平台的一段线性序列(WIR-Motif)形ub8优游登录平台WIPI/ATG2复合物,其定位到吞噬泡和内质网的交界处,促进自噬体的延伸与闭合。右图为WIPI3/ATG2A-WIR-Motif复合物的高分辨率晶体结构展示。

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(供稿:冯巍研究ub8优游登录平台)

 

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