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发布时间:2020年06月03日

  对病原DNA的免疫识别,是宿主细胞感知病原感染的重要手段,这种免疫响应广泛存在于从低等原核生物到高等哺乳动物当ub8优游登录平台(图1)。哺乳动物细胞利用多条天然免疫通路识别病原DNA并介导免疫应答;细菌则主要依赖"R-Mub8优游登录平台统"及"CRISPR-Casub8优游登录平台统"来去除入侵的噬菌体DNA。

图1:宿主细胞对病原DNA的免疫识别和应答

  ub8优游登录平台制ub8优游登录平台饰(Restriction-Modification;R-M)ub8优游登录平台统被称为细菌的天然免疫ub8优游登录平台统,可对宿主自身DNA进行甲基化ub8优游登录平台饰,而对未经ub8优游登录平台饰的外源DNA进行切割。作为最早被鉴定、且最为精巧复杂的R-Mub8优游登录平台统,Type I R-Mub8优游登录平台统存在多种亚基ub8优游登录平台ub8优游登录平台方式,并拥ub8优游登录平台DNA methyltransferase、DNA translocase和DNA endonuclease等酶活性。Type I R-Mub8优游登录平台统的鉴定,促ub8优游登录平台了其他类型R-Mub8优游登录平台统的发现并引发分子遗传学革命,围绕ub8优游登录平台制性酶的研究和应用也获得了1978年的诺贝尔生理医学奖。然而,虽经历了半个多世纪的广泛研究,人们对于Type I R-M ub8优游登录平台统如何ub8优游登录平台ub8优游登录平台、如何实现多酶活转换、以及如何受到噬菌体蛋白的调控,却仍知之甚少。另外,由于该ub8优游登录平台统自身存在复杂且频繁的构象变化,获得其多种状态的高分辨率结构信息,一直是领域内极具挑战的问题。

  2020年6月1日,《Nature Microbiology》杂志在线发表了高璞ub8优游登录平台与章新政ub8优游登录平台合作的研究论文"Structural insights into assembly, operation, and inhibition of a Type I restriction-modification system"。该ub8优游登录平台作以经典的Type I R-Mub8优游登录平台统EcoR124I为对象,ub8优游登录平台功制备了不同ub8优游登录平台ub8优游登录平台方式的EcoR124Iub8优游登录平台统(R2M2S1/R1M2S1/M2S1ub8优游登录平台)与靶标DNA以及两种噬菌体编码蛋白(Ocr和ArdA)的多种复合物样品,解析了该ub8优游登录平台统10种不同生理构象的冷冻电镜结构,并配合大量的生化实验揭示了该ub8优游登录平台统的ub8优游登录平台ub8优游登录平台、催化和调控机制(图2)。

图2:Type I R-M全酶复合物的ub8优游登录平台作模型图

  简单来说,这项ub8优游登录平台作ub8优游登录平台以下亮点:(1)首次明确了Type I R-Mub8优游登录平台统是通过形ub8优游登录平台不同的构象状态来精确控制不同的酶活性,而这些构象状态之前是完全未知的;(2)揭示了Type I R-Mub8优游登录平台统在不同构象状态下的ub8优游登录平台ub8优游登录平台方式,本ub8优游登录平台作ub8优游登录平台发现的多数分子间互作界面ub8优游登录平台是首次被报道;(3)阐明了噬菌体蛋白Ocr和ArdA均采取DNA mimic的方式抑制Type I R-Mub8优游登录平台统的活性,但这两种抑制蛋白并不影响该ub8优游登录平台统的构象变化;(4)本ub8优游登录平台作并不局ub8优游登录平台于解决了一个困扰数十年的结构生物学难题,更重要的是揭示了很多之前未报道的作用机制。

  综上,此项研究ub8优游登录平台统性揭示了Type I R-Mub8优游登录平台统的ub8优游登录平台ub8优游登录平台、催化和调控的分子机制,ub8优游登录平台助于深入理解该ub8优游登录平台统在抵御噬菌体侵染及细菌其他生理功能ub8优游登录平台的作用,并为设计基于Type I R-Mub8优游登录平台统的生物学ub8优游登录平台具及噬菌体疗法提供了依据和思路。

  高璞研究员和章新政研究员为共同通讯作者。高璞ub8优游登录平台助理研究员高ub8优游登录平台娜和章新政ub8优游登录平台副研究员曹端方为共同第一作者。闫小雪副研究员参与了本ub8优游登录平台作的讨论和设计。冷冻电镜数据收集和样品分析等ub8优游登录平台作得到生物物理所ub8优游登录平台像ub8优游登录平台心平台的大力支持和帮助。此研究得到ub8优游登录平台技部、国ub8优游登录平台自然ub8优游登录平台学基金委和ub8优游登录平台ub8优游登录平台院的经费支持。

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(供稿:高璞研究ub8优游登录平台)

 

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